События Mafia 2 развернутся в вымышленном городе Empire Bay, где заправляют три мафиозные "семьи": Винчи, Клементе и Фалькони. Встав на сторону одного из кланов, игрок будет медленно, как и в оригинале, на продолжении десяти с лишним лет зарабатывать почёт и уважение. Зовут главного героя Вито Скалетта, и его история в корне отличается от судьбы Томаса Анджело. Вырос малыш Вито в нищете на улицах Эмпайр Сити, в семье бедствующего эмигранта из Сицилии. Будучи ещё маленьким мальчиком, он клялся сам себе, что когда-нибудь станет "как они" - те люди, за которыми он наблюдал не раз и не два: хорошо одетые, на шикарных машинах, богатые и властные джентльмены, которым уступают дорогу прохожие на улицах, а хозяева различных заведений лично открывают перед ними входные двери. Первую попытку разжиться наличными Вито предпринимает довольно рано, ограбление срывается, и нашему герою предоставляют выбор: срок или фронт. Сороковые годы, война в самом разгаре, на передовой нужны люди, так что есть хороший шанс реабилитироваться - почему бы и нет? Мы - то есть игрок - попадаем на улицы Эмпайр Сити вместе с Вито после того, как он возвращается из армии. Уже на платформе вокзала "Гранд Централь" сразу с поезда нас встречает друг детства Джо Барбаро, который заметно изменился со времён последней встречи. Как выясняется, пока Вито активно снижал численность фашистов, Джо благополучно внедрился в мафиозное окружение и теперь даже имеет какие-никакие связи. Да и пришёл он вовсе не просто так.
